Çocuklarda Vitiligo

Çocukluk çağında ortaya çıkan vitiligo; hastalığın klinik tipi, başlangıç yeri, otoimmün hastalıklar ile birlikteliği gibi bir çok konuda erişkin vitiligosundan farklı özellikler göstermektedir.
Vitiligonun etyolojisi, hastalığın nedenlerini ortaya koymaya çalışan klasik teoriler ve birçok yeni teorinin varlığına rağmen hala tartışma konusudur. Hastalığın, birçok faktörün katıldığı kompleks bir sürecin sonunda ortaya çıktığı görüşü hakimdir.Bu makalede, çocuklarda ortaya çıkan vitiligoya ait epidemiyolojik özellikler ve vitiligonun etyolojisi yeni görüşler ışığında değerlendirilmiştir. (Türkderm 2006; 40: 81-6)


Vitiligo, etyolojisi net olarak açıklanamayan, herediter veya edinsel olabilen, spesifik olarak melanosit yıkımı ile seyreden, klinik olarak ise iyi sınırlı depigmente maküllerle karakterize bir hastalıktır. Vitiligo, sıklıkla çocukluk veya genç erişkin dönemde ortaya çıkmaktadır. Olguların yaklaşık yarısı 20 yaş altında başlamaktadır.
Epidemiyoloji
Vitiligo epidemiyolojisine ilişkin yapılan çalışmalarda hastalık insidansının % 0,14-8,8 gibi geniş bir aralık gösterdiği ortaya konsa da; ortalama insidansın % 1-2 olduğu kabul edilmektedir. Çocuklardaki vitiligo olgularının özelliklerini ortaya koyan epidemiyolojik çalışmalar, son 15-20 yıl içerisinde gerçekleştirilmiştir. Bu çalışmalarda çocuklardaki vitiligonun erişkin vitiligosundan farklı özellikler taşıdığı ortaya konmuştur.
Türkiye'de çocuklardaki vitiligonun epidemiyolojik özelliklerine ilişkin bir çalışma bulunmamaktadır. 1987'de, Halder ve arkadaşları, Amerika Birleşik Devletleri'nde 82 vitiligolu çocuğa ait epidemiyolojik özellikleri, erişkin vitiligolular ve aynı yaş grubundaki diğer deri hastalıklarına sahip çocuklar ile karşılaştırmışlardır. Halder'in bu çalışmasında çocuklardaki vitiligonun, daha çok kız çocuklarını etkilediği, en sık generalize tipte seyrettiği görülmektedir. Ailede vitiligo öyküsünün varlığı % 35 olarak bulunmuştur. Elde ettikleri sonuçlar Tablo 1'de özetlenmiştir.




1992 yılında, Hindistan'da Jaisankar ve arkadaşları, bir yıl içersinde kliniklerine başvuran 90 vitiligolu çocuğa ait epidemiyolojik özellikleri bildirmişlerdir. Vitiligo tanısı alan hastalardan 12 yaş altında olanların oranı % 26'dır. Burada da kız çocuklarında daha sık olarak rapor edilen vitiligoda, baskın klinik tip generalize vitiligodur. En sık başlangıç lokalizasyonu ise baş ve boyun bölgesi olarak rapor edilmiştir. Bu olgularda eşlik eden hiçbir otoimmün hastalık tespit edilememiştir. Araştırıcıların elde ettiği sonuçlar Tablo 2’de özetlenmiştir.




1997'de Halder, daha önce yayınlanan iki çalışma (Halder 87 ve Jaisankar 92) ile ABD'nde, 1996'da kongre bildirisi olan iki çalışmanın verilerini birleştirerek dört çalışmada sunulan 214 vitiligolu çocuğa ait epidemiyolojik özellikleri derlemiştir. Dört çalışmadan elde edilen verilere göre vitiligo kız çocuklarını daha sık olarak etkilemekteydi. En sık rastlanan klinik tip
generalize vitiligo idi. Segmental vitiligo erişkine göre daha sık olarak bulunmaktaydı. Hastalığın başlangıç yaşı 4-6 yaşları arasında idi.
2003 yılında Handa ve arkadaşları 625 vitiligolu çocuğa ait epidemiyolojik özellikleri içeren bir çalışma yayınlamışlardır. Hindistan'da yapılan bu çalışma, çocuklarda vitiligo ile ilgili şimdiye kadar yapılan en geniş epidemiyolojik çalışma olup 10 yıllık veriler içermektedir. Çalışmaya 12 yaş altındaki çocuklar alınmıştır. Bu çalışmada da vitiligonun kız çocuklarını
daha sık etkilediği, en sık rastlanan tipin generalize vitiligo olduğu gösterilmiştir. Vitiligonun en sık başlama yaşı 4-8 yaş aralığı olarak saptanırken, en sık başlama lokalizasyonu ise baş ve boyun olarak belirtilmiştir. Elde edilen veriler Tablo 3'te özetlenmiştir.




Çocuklardaki vitiligo olgularının özelliklerini ortaya koymayı hedefleyen bu epidemiyolojik çalışmaların sonuçları şöyle özetlenebilir:
-Rölatif olarak sık rastlanır. (Vitiligoluların %23-26'sı)
-Başlangıç yaşı en sık 4-8 yaş arasındadır.
-Kız çocuklarında daha sık rastlanır.
-En sık rastlanan klinik tip generalize vitiligo olmakla birlikte, segmental tip erişkinden anlamlı ölçüde sıktır.
-Başlangıç yeri olguların yaklaşık yarısında baş ve boyundur.
-Olguların çoğunda vücut yüzeyinin %5'inden azı tutulmuştur.
-Mukozal tutulum erişkin vitiligosuna göre daha azdır.
-Otoimmün ve endokrin hastalık birlikteliği erişkin vitiligosu-na göre daha azdır. Eşlik eden hastalıklar; alopesi areata, diabetes mellitus, tiroid hastalıkları, Addison hastalığı, pemfigus vulgaris, poliglandüler sendromdur.
-Vitiligolu çocuklarda sağlıklı çocuklara göre otoantikorlara daha sık rastlanır. Bunlar, anti-nükleer, anti-tiroid, anti-paryetal hücre antikorlarıdır.
-Olguların 1. ve 2. derece akrabalarında, vitiligolu erişkinler ve sağlıklı çocukların akrabalarına göre otoimmün hastalık eşliği daha fazladır.
Etyoloji
Vitiligo etyolojisi kompleks bir yapı gösterir. Net olarak bilinmemekle birlikte genetik yatkınlığın yanında stres, sistemik hastalıklar ve fiziksel travma gibi bir dizi tetikleyici faktörün de varlığı açıktır.
Genetik
Hastaların % 30'lara varan kısmında diğer aile bireylerinde de vitiligoya rastlandığı rapor edilmiştir. Çocukluk çağında başlayan vitiligoda genetik faktörlerin rolü daha fazladır. Monozigot ve dizigot ikizlerde de vitiligo vakaları bildirilmiştir. immün yanıtın regülasyonunda rolleri olan HLA ile vitiligo arasındaki ilişkiyi ortaya koymak amacıyla yapılan birçok çalışmada farklı ırk ve etnik kökene sahip hastalarda çeşitli HLA antijenlerine dikkat çekilmiştir. Ülkemizde yapılan bir çalışmada HLA-DRB1 antijenleri ile vitiligo arasında anlamlı ilişki saptanmıştır. Bir başka çalışmada ise vitiligolu çocuk hastalar ile HLA-DR5, Cw6, B27, DQw3 antijenleri arasında anlamlı ilişkiye dikkat çekilmiştir.
Tetikleyici Faktörler
-Stres
-Sistemik hastalık
-Fiziksel travma (Köbner fenomeni)
Patogenez
Vitiligonun patogenezi henüz tam olarak açıklanamamıştır. Tam gelişmiş vitiligo maküllerinde melanositlerin bulunmaması nedeniyle melanosit yıkımına yol açabilecek mekanizmalar üzerinde durulmuştur. Son zamanlara kadar üç ana teori kabul görmekteydi: Bunlar, otoimmün, nöral ve ototoksik teorilerdir.



Son yıllarda in vitro melanosit kültürlerinin de yapılabilmesi sonrasında bu teorilere çeşitli katkılarda bulunulmuş, ayrıca yeni bazı teoriler de ileri sürülmüştür.
1-Otoimmün teori:
Segmental olmayan vitiligonun etyopatogenezindeki en popüler teoridir. Vitiligonun otoimmün hastalıklar ve organa spesifik otoantikorlar ile birlikteliği, immunmodülatör etkisi ile repigmentasyonu sağlayan tedavilerin varlığı bu teoriyi destekleyen önemli verilerdir. Vitiligo ile birlikteliği tanımlanmış birçok otoimmün hastalık ve otoantikorlardan yalnızca tiroid disfonksiyonu ve otoantikorları ile hastalık arasındaki ilişki anlamlı bulunmuştur. Diğer birlikteliklerin rastlantısal olduğu savunulmuştur.
Vitiligolu hastaların kanlarında melanositlere karşı otoantikorlar saptanmıştır. Bu antikorlar, bir çok spesifik olmayan antijene karşı oluşan, sıklıkla IgG karakterinde antikorlardır. Tirozinaz, Melan-A/MART1, TRP-1, TRP-2 (Tirozinaz ile ilişkili peptid 1-2) gibi otoantijenlere karşı bazı spesifik antikorlarda tanımlanmıştır. Spesifik anti-melanosit antikorları n melanositleri hasara uğratması in vivo ve in vitro olarak gösterilmiştir.
Vitiligo lezyonlarının aktif kenarından alınan biyopsilerde immünolojik süreci destekleyen lenfositik infiltrat gösterilmiştir. Spesifik anti-melanosit antikorların normal bireylerde ve vitiligo benzeri depigmentasyonlarda da gösterilmesi, depigmente alanların özel sahalarla sınırlı olması nedeniyle, melanosit yıkımında anti-melanosit antikorlardan çok, bu sahalara afinitesi artmış lenfosit klonlarının rolü olabileceği savunulmuştur. Vitiligo hastalarının kanlarında T lenfositlere ait bazı değişikliklerde saptanmıştır. Thelper / Tsupresör hücre oranı azalmış bulunurken, NK hücre sayısında ve aktivitesinde artış saptanmıştır. T lenfositlerin aktivasyonuna işaret eden solubl IL-2r, IL-6 ve IL-8 düzeyleri de artmış bulunmuştur26,27. Vitiligolularda perilezyonel melanositlerde MHC-2 sınıfı antijenler ve ICAM-1 (‹ntersellüler adhezyon molekülü-1) ekspresyonunda artış, hücresel immünitenin rolünü destekleyen önemli bir bulgu olarak gösterilmiştir.
Progressif generalize vitiligo olgularında lezyon kenarındaki keratinositlerde HLA-DR ekspresyonu artmış, CDw60 ekspresyonu
azalmış bulunmuştur. Bu durumun Tip 1 sitokinler aracılığı ile hücresel immünitenin rolüne işaret ettiği savunulmuştur. Son olarak vitiligolu hastalarda bir melanosit diferansiasyon antijeni olan gp100 (glikopeptid 100) 'e karşı artmış olarak saptanan CD8+ T lenfosit reaktivitesi hücresel immünitenin rolünü destekleyen başka bir bulgudur.
2-Nöral teori:
Sinir uçlarından salınan bir nörokimyasal ajanın melanositlerin yıkımına yol açtığını ileri süren teori daha çok segmental vitiligonun etyopatogenezinden sorumlu tutulmuştur. Melanositlerin kökenini nöral yarıktan alması, dermatomal vitiligo olgularının varlığı, sinir hasarı görülen vücut alanlarında lezyonların bulunmayışı, nörofibromatozis ve tuberoskleroz gibi nörodisplazilerde hiperpigmente ve hipopigmente lezyonların varlığı, depigmente lezyonlardaki melanositlerin sinir sonlanmaları ile yakın ilişkisi, vitiligo lezyonlarında adrenerjik aktiviteyi gösteren terleme ve vazokonstrüksiyon artışı bu teoriyi destekleyen ana bulgulardır. Ayrıca vitiligonun ciddi emosyonel travma veya stresle aniden ortaya çıkabilmesi de bu teoriyi desteklemiştir. Melanositler ile dermal sinir uçları arasındaki direkt temasın ortaya konmasından sonra, sinir uçlarından salınan nöropeptidler üzerinde yoğunlaşılmıştır. Vitiligolu hastaların plazma NPY (Nöropeptid Y), b-Endorfin düzeyleri artmış bulunmuştur. Lezyonlu deriden elde edilen doku sıvılarında ise bu nöropeptid seviyelerinde artışlar elde edilmiştir. Yapılan immünohistokimyasal çalışmalarda vitiligo makülleri ve kenarlarında NPY, VIP (Vazoaktif intestinal polipeptid), SP (Subtans P), CGRP (Kalsitonin geni ile ilişkili peptid)'e karşı immünoreaktivite artışı gösterilmiştir39,40.
Yapısı melanin öncüsü Dopa (Dihidroksi fenil alanin) ile benzer olan katekolaminler ve metabolitlerinin sitotoksik etkilerinin melanosit yıkımına yol açabileceği savunulmuştur. Non-segmental vitiligoda hastalığın erken fazında plazmada katekolamin ve metabolitlerinin düzeyi yüksek bulunmuştur. Katekolamin metabolitlerinin özellikle hastalığın erken fazında idrardaki düzeylerinde artışlar saptanmıştır. Katekolaminler ve metabolitlerinin sitotoksik etkileri yanında, şiddetli vazokonstrüksiyon sonucu dermal ve epidermal hipoksi oluşturarak etyopatogenezde rol alabileceği ileri sürülmüştür. Bu iki duruma da yetersiz bir detoksifikasyonun yol açtığı savunulmuştur.
3-Ototoksik teori:
Melanin sentezindeki tirozin anologları, dopa, dopakrom gibi toksik ara ürünlerin birikiminin melanosit yıkımına yol açtığını ileri süren teoridir. Bu teoriyi destekleyen en önemli klinik bulgu, tirozin analogu olan bütilfenol ile temas eden işçilerin bir kısmında vitiligoya benzer kimyasal lökoderma
oluşmasıdır. Segmental olmayan vitiligoluların normal derilerinde, oksidatif hasarın belirteçleri olarak kabul edilebilecek vakuolizasyon ve dejeneratif değişiklikler gösterilmiştir. Segmental vitiligoluların lezyonlu ve normal derisinde, ayrıca kültüre edilmiş melanositlerde epidermal H2O2(Hidrojen peroksit) birikimine yol açan düşük katalaz düzeyleri saptanmıştır.
Kültüre edilmiş melanositlerin fizyolojik H2O2 konsantrasyonlarında dendritlerini kaybettiği gösterilmiştir. Melanin ve katekolamin sentezi arasındaki kompleks ilişkilerin H2O2 tarafından bozulabileceği ileri sürülmüştür. Son olarak reaktif oksijen ürünlerinin ortaya çıktığı, sitokin üretiminin yapıldığı, katekolaminlerin sentezlendiği, Ca+2 (Kalsiyum) metabolizmasının değişiklik gösterdiği yer olan mitokondrinin, melanosit yıkımındaki önemine dikkat çekilmiştir.
4-Patogeneze ilişkin yeni görüşler
a.Apoptozis
Vitiligonun melanosit yıkımı ile giden bir hastalık olduğuna inanılsa da bu yıkımı belgeleyen nekroz belirteçleri azdır. Vitiligo lezyonlarının çevresinde akut inşamasyon belirtilerine nadiren rastlanır. Buradan hareketle melanosit yıkımında programlı hücre ölümü olarak tanımlanan apoptozisin rolü olabileceği savunulmuştur. Apoptozis immün sitokinler ve bazı kimyasalları da içeren birçok faktörün indükleyebildiği bir süreçtir. Apoptozis regulatör moleküllerinden olan Bcl-2 ve Bax proteinlerinin melanositlerdeki ekspresyonu ve modülasyonunu araştıran bir çalışmada, vitiligoluların melanositlerinde normal kontrol hücreler ile karşılaştırılabilir apoptozis yatkınlığı elde edilmiştir. Bir başka çalışmada ise nitrik oksitin indüklediği apoptozisin melanosit sayısında azalmanın nedeni olabileceği gösterilmiştir.
b.Epidermal mikroçevrenin rolü / sitokinler

Melanositler ile keratinositlerin birlikte oluşturduğu epidermal melanin ünitenin melanosit yaşam ve fonksiyonları üzerindeki etkisine dikkat çeken çalışmalar mevcuttur. Keratinositlerden salınan sitokinlerin önemine dikkat çeken çalışmalarda, IL-1a, IL-6, TNF-a, TGF-b'nın melanositler üzerine parakrin inhibitör etkileri ortaya konmuştur. Melanosit sentezinde indükleyici rolleri bilinen CSF (Koloni stimule edici faktör), GM-CSF (Granülosit-makrofaj koloni stimule edici faktör) ve bFGF'i (Temel fibroblast büyütücü faktör) de kapsayan bir immünohistokimyasal çalışmada; vitiligolu deride CSF, GM-CSF ve bFGF ekspresyonu azalmış olarak bulunurken, melanosit inhibitörü sitokinlerden IL-6 ve TNF-a ekspresyonu artmış olarak saptanmıştır.
c.Defektif adhezyon teorisi

Vitiligo olgularında lezyonların başlamasından önce travma, bası, tekrarlayan friksiyon, ekskoriasyon gibi lokal faktörlerin varlığı bilinmektedir. Buradan hareketle melanosit adhezyonunda defektlerin hastalığın ortaya çıkışına yol açtığı ileri sürülmüştür. Vitiligo hastalarında lezyonlu derideki bazal membran ve papiller dermiste bir ekstrasellüler matriks proteini olan tenaskin miktarında artış saptanmış; bu artışın melanositlerin fibronektine adhezyonunu engelleyerek yıkımlarına yol açtığı savunulmuştur.
d.Yeni entegre teori
Segmental olmayan vitiligonun patogenezinde, otoimmün, nöral, ototoksik teoriler ile melanosit ayrılması ve transepidermal eliminasyonunu kapsayan yeni bir entegre teori savunulmuştur. Buna göre vitiligo, friksiyon veya olası diğer streslere melanositlerin bazal tabakadan ayrılması ve transepidermal kayıp gibi değişik yanıtlar veren primer melanositorajik bir hastalık olarak tanımlanmıştır. Katekolaminler ve reaktif oksijen ürünleri, melanositlerin dendrit oluşumunu azaltırlar. Genetik yatkınlığı olan bireylerde adhezyon defektleri ve dentrisitedeki bu kayıp, melanositlerin bazal tabakaya tutunmasını zayıflatır. Deriye uygulanan bası ve travma gibi faktörler melanositlerin bazal tabakadan ayrılmasına yol açar. Ayrılma sonrası epidermis içerisinde başlayan göç, immün süreci tetikler. Sitokinler ve
nöropeptidler gibi birçok mediatör, melanositlerin bazal tabakadan
ayrılmasını hızlandırır. Melanosit ayrılmasının ciddi seyretiği olgular, vitiligo kliniği ile ortaya çıkarken, daha hafif seyreden olgular gizli kalır.
Bu teoriyi ileri süren Gauthier ve arkadaşları, segmental vitiligonun ise genetik yatkınlığı olan bireylerde somatik mozaisizm sonucu sınırlı bir alanda ortaya çıktığını savunmuşlardır.


Sonuç olarak vitiligonun etyopatogenezi, ileri sürülen çeşitli teorilerin varlığına rağmen net olarak aydınlatılamamıştır. Hastalığın, bu teoriler içerisinde yer alan birçok faktörün katıldığı kompleks bir sürecin sonunda ortaya çıktığı görüşü daha hakim görünmektedir